Waynova matka byla velmi nespokojená, když ho viděla oblečeného do gangsterského oblečení, a snažila se mu jeho plány překazit. Nespokojený Wayne utekl z domova a vzal si s sebou pistoli svého nevlastního otce. Když si s ní pak pohrával, nešťastnou náhodou se postřelil a byl odvezen do nemocnice. Tam řekl, že pistole patřila jeho nevlastnímu otci. Ten byl zatčen a poslán do vězení za ilegální držení střelné zbraně. Krátce po propuštění byl postřelen a zraněním podlehl, pročež má Lil' Wayne na ruce vytetováno "In Memory of Rabbit: Its up to me"(Na památku Králíčkovi: Je to na mě).
Když se Wayne stal členem Cash Money, bylo mu pouhých 11 let. Již v té době dokázal rapovat jako dospělý a životem ostřílený uměle
Šestnáctiletý Wayne vydal v roce 1999 své debutové sólové album Tha Block Is Hot. Produkci na desce zajistil dvorní producent Cash Money Records - DJ Mannie Fresh. Album je dnes již dvojitě platinové a objevila se na něm skvělá titulní skladba Tha Block Is Hot.
V roce 2000 vyústila další Lil' Waynova práce v album Lights Out. Na něm se objevilo 19 skladeb, opět plně pod taktovkou Mannie Freshe. Za Lights Out získal Wayne nakonec platinovou desku.
Své třetí album vydal Lil' Wayne v roce 2002 a pojmenoval jej 500 Degreez, čímž z něj udělal jakoby pokračování desky 400 Degreez od kolegy Juvenile z Cash Money Records. Na labu se objevil vynikající party-hit Way Of Life, který využívá sample ze skladby Paid In Full od Eric B. & Rakim.
V červnu roku 2004 vyšlo další album, které nese název The Carter (odkaz na jeho příjmení). Tímto, kritiky velmi vřele přijatým albem se z Lil' Wayna stala hvězda i mimo jeho domov na jihu USA a získal za něj další platinovou desku. Na albu se objevil mj. i drsný hit Go DJ.
Koncem roku 2005 vypustil Lil' Wayne album, které pojmenoval The Carter II. To se vyšplhalo v americké hitparádě Billboard Hot 100 na druhé místo a nechybí na něm našlapaná party skladba Fireman. Album je dalším platinovým "zářezem" ve Waynově kariéře.
Jeho zatím poslední album je The Carter III(2008), na kterém je asi nejznámější hit Lollipop.
